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白藜芦醇的药理作用研究进展
作者：佚名来源：本站原创发布时间：2013年01月22日
白藜芦醇的药理作用研究进展
邹逢琳 廖章萍
（南昌大学药学院药理学与分子治疗学教研室南昌 330006）
摘 要：白藜芦醇是一种天然的存在于葡萄皮和红酒中的天然的植物抗菌素，目前以其对细胞及组织的保护作用，特别是抗肿瘤活性及缺血再灌注损伤保护作用，成为国内外的研究热点，本文对其药理作用及机制做一综述。
关键词：白藜芦醇、缺血再灌注损伤、抗菌素、抗肿瘤活性
白藜芦醇（3,5,4''-三羟基芪），一个广泛存在于21个科31个属的72种植物中,常见于葡萄科葡萄属植物、棕榈科海藻属植物、豆科的槐属、花生属、三叶草植物及虎杖、桑椹等［1，2］，是一种天然的抗氧化剂，有清除自由基和抗脂质过氧化作用［3］。近年来，国内外的研究已经证实它具有许多的药理活性，目前已在制药工业中有所应用了。
经过研究证实白藜芦醇的抗肿瘤作用主要是通过以下几种途径来实现的。
（1）诱导细胞凋亡
Seung Hun Jeong等人通过比较白藜芦醇类似物对人类白血病U937细胞进行活性研究，证实其抗癌作用是通过抑制Bcl-2诱导癌细胞凋亡来实现的［5］。
（2）抗氧化、抗自由基作用
众所周知，体内的氧化物及氧自由基的高低对癌症的发生是有着重要的影响的。而白藜芦醇具有较强的抗氧化活性、清除自由基及影响花生四烯酸代谢的药理作用［10］。Yang S［11］等发现，白藜芦醇能够抑制黑色素瘤细胞氧自由基的合成，并能够抑制其增殖。
（3）抑制环氧化物酶
环氧化物酶(cyclooxygenase，Cox)是在花生四烯酸转变成为前列腺素过程中的限速酶，有2个同分异构体Cox-1和Cox-2。Cox-2的过表达可导致前列腺素水平增高，而前列腺素水平的增高可通过多种机制影响肿瘤的发生、发展，其中包括刺激肿瘤细胞的增殖、抑制正常的免疫监视的作用。目前大量研究证实白藜芦醇亦可通过调节COX-2转录和活性从而发挥预防肿瘤发生及抑制肿瘤发展的作用［12］。
（4）增加T淋巴细胞亚群数量
有研究发现白藜芦醇具有调节细胞免疫功能的作用［13］，并可升高裸鼠体内CD4+、CD8+细胞的含量［14］。郑国华等人［15］通过对裸鼠免疫能力的研究发现白藜芦醇能有效升高裸鼠外周血T 淋巴细胞亚群的数量，提高裸鼠的细胞免疫功能， 这可能是其抑制移植瘤生长的机制之一。
另外，一些其他的机制也被证实，如通过抑制血管内皮生长因子的表达，抑制肿瘤血管生成［16］、抑制IκB的降解，干扰相关信号通路［17］等等。
2.抗菌、抗炎作用及机制
众所周知,在植物中，白藜芦醇的功能是作为一个植物抗菌素来抵抗植物所受的霉菌感染［18］。因此白藜芦醇的抗菌抗炎作用也是其显著作用之一。研究表明，其对灰色葡萄孢、金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌和绿脓杆菌等均有明显抑制作用［19］。
对抗菌抗炎机制的研究，比较有代表性的有以下几个观点：（1）通过抑制COX酶,减少LT、TXB2、S-HETE生成；抑制内皮粘附蛋白( ICAM-1)表达;抑制NF-κB激活;减少细胞因子形成;增加PMN中c-AMP水平;抑制细菌和真菌;改变自分泌调节因子等发挥作用。（2）与炎症信号转导通路有关，主要是通过两条信号通路：抑制核转录因子NF-κB［20，21，22，23］和抑制p38细胞丝裂原活化蛋白激酶( p38 MAPK)［24，25］。（3）白藜芦醇通过减低STAT3的磷酸化从而干扰Rac介导的信号通路和以NO依赖的方式部分抑制黏附蛋白而抗炎［26］。
3、心血管保护作用及机制
心血管疾病已成为全球范围内危及人类生命和健康的“头号杀手”，根据世界心脏联合会近日的报告，目前全世界每年有1700多万人死于这类疾病，世界上每死亡3个人，就有1人死因是心血管疾病。
在著名的“法国悖论”中，葡萄酒中的白藜芦醇被发现在心血管方面有着显著的保护作用，引起了国内外研究热潮。
3.1抗心肌缺血再灌注损伤
这些年来国内外对白藜芦醇抗心脏缺血再灌注的保护作用是格外的关注，其诱导机制也是研究热点。Li-Man Hung等通过对大鼠进行整体动物实验研究发现白藜芦醇预处理组能显著降低大鼠缺血和再灌注后心律失常发生率和死亡率［27］。SIEW SIMG C. GOH等［28］在离体大鼠心脏研究中发现，缺血再灌注处理前给予10mM白藜芦醇，则可明显改善再灌注损伤导致的心功能改变，具有良好的心肌保护作用。
对于白藜芦醇对缺血再灌注损伤的保护机制，主要是通过模拟或激发机体内源性物质从而诱导心肌保护作用的药物预适应作用，预先给予白藜芦醇可出现类似缺血预适应现象，能减轻心肌缺血再灌注损伤［29］。
活性氧（ROS）与缺血再灌注之间的联系无疑是明确的［30］，有报告表明在活性氧的产生的和同时消耗的内源性的抗氧化剂之间有着密切的关系［31］，白藜芦醇通过对ROS的抑制作用而对缺血再灌注起到保护作用。
另外一氧化氮（NO）在白藜芦醇预处理所产生的心肌保护作用中发挥了关键性作用［32］。白藜芦醇可以通过上调一氧化氮合成酶（iNOS）表达，从而增加N0浓度，抑制脂质过氧化反应，发挥心肌保护作用；但敲除iNOS基因则可以取消这种保护作用［33］。
随着对线粒体在细胞衰亡中作用的研究，越来越多的学者将目光投向了线粒体上，而线粒体的功能状态与线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）密切相关［34］。ZHANG Li-Ping等人使用Langendorff技术制备离体大鼠心脏IR损伤模型，探讨白藜芦醇苷对心肌的保护作用［35］。结果表明白藜芦醇苷对心肌IR损伤具有明显的拮抗作用，其作用可能与其增加细胞膜和线粒体膜ATP敏感性钾通道开放和抑制线粒体通透转换孔开放有关。
3.2抗动脉粥样硬化、预防冠心病
在动脉粥样硬化冠心病高发的现代社会，对于这些心血管类的疾病的药物防治越来越受到世人的关注。K.K.R. Rocha［36］等将大鼠分组来探讨白藜芦醇对于动脉粥样硬化的作用，结果显示对于进食高脂肪的大鼠其中每天食用一定量含有白藜芦醇的水后，改善了大鼠的血糖水平，提高了其中的超氧货物岐化酶，降低了低密度脂蛋白及肝脏的氧化性应激反应。这个结果表明了白藜芦醇对于动脉粥样硬化及冠心病的治疗预防作用是明显的。
近几年研究已证实，白藜芦醇对于动脉粥样硬化及冠心病的保护防治作用是通过以下几种途径实现的：(1)调节血脂；(2)抑制血小板聚集，促进纤维蛋白溶解，抗血栓形成作用；(3)保护血管内皮，抑制内皮细胞增殖；(4)保护血管平滑肌细胞，抑制其增殖；(5)抗低密度脂蛋白氧化的功能； (6)抗白细胞作用［37，38，39］。
4.其他
研究中白藜芦醇也表现了其他的一些作用，如抑制脂质过氧化，清除自由基［40］，对脑海马区具有保护作用［41］，对免疫系统的调节作用［42］等等。
5.总结
白藜芦醇在许多方面表现出了对于疾病的防御功能，目前临床也有相关的应用，其机制还有待进一步的研究，也将成为其研究的重点。目前对白藜芦醇类似物的研究也是大量存在，预计将有更加广阔的临床应用前景。
参考文献
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邹逢琳 廖章萍
（南昌大学药学院药理学与分子治疗学教研室南昌 330006）
摘 要：白藜芦醇是一种天然的存在于葡萄皮和红酒中的天然的植物抗菌素，目前以其对细胞及组织的保护作用，特别是抗肿瘤活性及缺血再灌注损伤保护作用，成为国内外的研究热点，本文对其药理作用及机制做一综述。
关键词：白藜芦醇、缺血再灌注损伤、抗菌素、抗肿瘤活性
白藜芦醇（3,5,4''-三羟基芪），一个广泛存在于21个科31个属的72种植物中,常见于葡萄科葡萄属植物、棕榈科海藻属植物、豆科的槐属、花生属、三叶草植物及虎杖、桑椹等［1，2］，是一种天然的抗氧化剂，有清除自由基和抗脂质过氧化作用［3］。近年来，国内外的研究已经证实它具有许多的药理活性，目前已在制药工业中有所应用了。
- 抗肿瘤活性及机制
经过研究证实白藜芦醇的抗肿瘤作用主要是通过以下几种途径来实现的。
（1）诱导细胞凋亡
Seung Hun Jeong等人通过比较白藜芦醇类似物对人类白血病U937细胞进行活性研究，证实其抗癌作用是通过抑制Bcl-2诱导癌细胞凋亡来实现的［5］。
（2）抗氧化、抗自由基作用
众所周知，体内的氧化物及氧自由基的高低对癌症的发生是有着重要的影响的。而白藜芦醇具有较强的抗氧化活性、清除自由基及影响花生四烯酸代谢的药理作用［10］。Yang S［11］等发现，白藜芦醇能够抑制黑色素瘤细胞氧自由基的合成，并能够抑制其增殖。
（3）抑制环氧化物酶
环氧化物酶(cyclooxygenase，Cox)是在花生四烯酸转变成为前列腺素过程中的限速酶，有2个同分异构体Cox-1和Cox-2。Cox-2的过表达可导致前列腺素水平增高，而前列腺素水平的增高可通过多种机制影响肿瘤的发生、发展，其中包括刺激肿瘤细胞的增殖、抑制正常的免疫监视的作用。目前大量研究证实白藜芦醇亦可通过调节COX-2转录和活性从而发挥预防肿瘤发生及抑制肿瘤发展的作用［12］。
（4）增加T淋巴细胞亚群数量
有研究发现白藜芦醇具有调节细胞免疫功能的作用［13］，并可升高裸鼠体内CD4+、CD8+细胞的含量［14］。郑国华等人［15］通过对裸鼠免疫能力的研究发现白藜芦醇能有效升高裸鼠外周血T 淋巴细胞亚群的数量，提高裸鼠的细胞免疫功能， 这可能是其抑制移植瘤生长的机制之一。
另外，一些其他的机制也被证实，如通过抑制血管内皮生长因子的表达，抑制肿瘤血管生成［16］、抑制IκB的降解，干扰相关信号通路［17］等等。
2.抗菌、抗炎作用及机制
众所周知,在植物中，白藜芦醇的功能是作为一个植物抗菌素来抵抗植物所受的霉菌感染［18］。因此白藜芦醇的抗菌抗炎作用也是其显著作用之一。研究表明，其对灰色葡萄孢、金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌和绿脓杆菌等均有明显抑制作用［19］。
对抗菌抗炎机制的研究，比较有代表性的有以下几个观点：（1）通过抑制COX酶,减少LT、TXB2、S-HETE生成；抑制内皮粘附蛋白( ICAM-1)表达;抑制NF-κB激活;减少细胞因子形成;增加PMN中c-AMP水平;抑制细菌和真菌;改变自分泌调节因子等发挥作用。（2）与炎症信号转导通路有关，主要是通过两条信号通路：抑制核转录因子NF-κB［20，21，22，23］和抑制p38细胞丝裂原活化蛋白激酶( p38 MAPK)［24，25］。（3）白藜芦醇通过减低STAT3的磷酸化从而干扰Rac介导的信号通路和以NO依赖的方式部分抑制黏附蛋白而抗炎［26］。
3、心血管保护作用及机制
心血管疾病已成为全球范围内危及人类生命和健康的“头号杀手”，根据世界心脏联合会近日的报告，目前全世界每年有1700多万人死于这类疾病，世界上每死亡3个人，就有1人死因是心血管疾病。
在著名的“法国悖论”中，葡萄酒中的白藜芦醇被发现在心血管方面有着显著的保护作用，引起了国内外研究热潮。
3.1抗心肌缺血再灌注损伤
这些年来国内外对白藜芦醇抗心脏缺血再灌注的保护作用是格外的关注，其诱导机制也是研究热点。Li-Man Hung等通过对大鼠进行整体动物实验研究发现白藜芦醇预处理组能显著降低大鼠缺血和再灌注后心律失常发生率和死亡率［27］。SIEW SIMG C. GOH等［28］在离体大鼠心脏研究中发现，缺血再灌注处理前给予10mM白藜芦醇，则可明显改善再灌注损伤导致的心功能改变，具有良好的心肌保护作用。
对于白藜芦醇对缺血再灌注损伤的保护机制，主要是通过模拟或激发机体内源性物质从而诱导心肌保护作用的药物预适应作用，预先给予白藜芦醇可出现类似缺血预适应现象，能减轻心肌缺血再灌注损伤［29］。
活性氧（ROS）与缺血再灌注之间的联系无疑是明确的［30］，有报告表明在活性氧的产生的和同时消耗的内源性的抗氧化剂之间有着密切的关系［31］，白藜芦醇通过对ROS的抑制作用而对缺血再灌注起到保护作用。
另外一氧化氮（NO）在白藜芦醇预处理所产生的心肌保护作用中发挥了关键性作用［32］。白藜芦醇可以通过上调一氧化氮合成酶（iNOS）表达，从而增加N0浓度，抑制脂质过氧化反应，发挥心肌保护作用；但敲除iNOS基因则可以取消这种保护作用［33］。
随着对线粒体在细胞衰亡中作用的研究，越来越多的学者将目光投向了线粒体上，而线粒体的功能状态与线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）密切相关［34］。ZHANG Li-Ping等人使用Langendorff技术制备离体大鼠心脏IR损伤模型，探讨白藜芦醇苷对心肌的保护作用［35］。结果表明白藜芦醇苷对心肌IR损伤具有明显的拮抗作用，其作用可能与其增加细胞膜和线粒体膜ATP敏感性钾通道开放和抑制线粒体通透转换孔开放有关。
3.2抗动脉粥样硬化、预防冠心病
在动脉粥样硬化冠心病高发的现代社会，对于这些心血管类的疾病的药物防治越来越受到世人的关注。K.K.R. Rocha［36］等将大鼠分组来探讨白藜芦醇对于动脉粥样硬化的作用，结果显示对于进食高脂肪的大鼠其中每天食用一定量含有白藜芦醇的水后，改善了大鼠的血糖水平，提高了其中的超氧货物岐化酶，降低了低密度脂蛋白及肝脏的氧化性应激反应。这个结果表明了白藜芦醇对于动脉粥样硬化及冠心病的治疗预防作用是明显的。
近几年研究已证实，白藜芦醇对于动脉粥样硬化及冠心病的保护防治作用是通过以下几种途径实现的：(1)调节血脂；(2)抑制血小板聚集，促进纤维蛋白溶解，抗血栓形成作用；(3)保护血管内皮，抑制内皮细胞增殖；(4)保护血管平滑肌细胞，抑制其增殖；(5)抗低密度脂蛋白氧化的功能； (6)抗白细胞作用［37，38，39］。
4.其他
研究中白藜芦醇也表现了其他的一些作用，如抑制脂质过氧化，清除自由基［40］，对脑海马区具有保护作用［41］，对免疫系统的调节作用［42］等等。
5.总结
白藜芦醇在许多方面表现出了对于疾病的防御功能，目前临床也有相关的应用，其机制还有待进一步的研究，也将成为其研究的重点。目前对白藜芦醇类似物的研究也是大量存在，预计将有更加广阔的临床应用前景。
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